L’injection IV n’est pas une méthode prédictive de choix pour mimer la biodistribution des NP

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Depuis de nombreuses années, il est reconnu que les nanoparticules (NP) se comportent dans l’organisme de façon différente des particules de taille micrométrique. La capacité des NP à franchir les barrières physiologiques (poumon->sang ou système digestif ->sang) et la durée de rétention dans les organes secondaires dépend non seulement des propriétés intrinsèques des NP mais également de leur capacité à interagir avec les composants biologiques. La connaissance de la biodistribution des NP en amont des études de toxicologie est indispensable ne serait-ce que pour identifier les organes cibles du type de NP incorporé.

Dans le numéro d’Avril 2017 de Nanotoxicology, une série de trois articles dont WG Kreyling est le premier auteur, décrit le comportement de nano TiO2 administré en une seule fois à des rats selon trois voies d’exposition : intraveineuse (IV), orale par gavage, et intratrachéale (IT) <xml> 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</xml>[1-3]. De façon à faciliter la détection des particules et augmenter la sensibilité de détection, les auteurs ont activé les NP de TiO2 par bombardement avec des protons, obtenant ainsi des NP 48V-TiO2. Cet artifice technique associé à une rigueur dans l’utilisation des résultats (notamment prise en compte de la fraction soluble des ions vanadium, de la décroissance de la radioactivité et du volume résiduel sanguin dans les organes) a permis de déterminer avec une grande précision la clairance et la biodistribution complète des NP de 1h à 28 jours après l’exposition, et de comparer les trois voies d’administration, la même suspension de NP 48V-TiO2 ayant été utilisée pour les trois études.

Alors que dans le cas d’une IV, la totalité des NP arrive dans le sang en quelques secondes, les NP qui rejoignent le compartiment sanguin après administration orale ou pulmonaire le font après avoir franchi les barrières physiologiques. Ainsi, une heure après gavage, seuls 0,6% des NP administrées franchissent la barrière intestinale pour rejoindre le compartiment systémique et après IT, la translocation des poumons vers le sang représente 4,3% du dépôt pulmonaire initial. Cette différence majeure de comportement entraîne des mécanismes de clairance des particules à partir du compartiment systémique très différents. De ce fait, les organes secondaires de rétention ne sont pas les mêmes en fonction de la voie d’administration des NP. Ainsi, en cas d’arrivée massive de NP dans le sang (voie IV), le foie est l’organe principal de rétention (plus de 95% de la dose administrée après 1h) en raison de sa forte capacité à capter les NP. Les autres organes et le sang sont rapidement saturés, ce qui explique la faible rétention de NP en dehors du foie après IV. Après exposition par IT et gavage, les NP arrivent dans le sang à un débit beaucoup plus faible, ce qui permet leur captation par d’autres systèmes. Une heure après la contamination,  environ 90%  des NP ayant traversé les barrières physiologiques se trouvent dans la carcasse, et principalement dans les tissus mous (environ 80%), comparativement au squelette (entre 6,5 et 8,2%). Quant au foie, il ne stocke qu’environ 2 % des NP 48V-TiO2 ayant passé les barrières pulmonaires et intestinales, alors que 95% des NP se retrouvent au niveau hépatique 1h après IV.

Un éclairage pertinent est également apporté par l'analyse des données récoltées à 4h, 24h et 7 jours. Les auteurs montrent clairement qu’après le pic de rétention maximal observé à 1h, une décroissance lente de la rétention des NP s’installe ; ainsi pour la voie orale elle représente à 4h, environ 0 ,2% de la quantité totale de NP administrée et 0,05% à 7 jours. Même si les quantités détectées sont extrêmement faibles à 7 jours, de façon remarquable 2 organes présentent des niveaux non négligeables de NP de TiO2, le cerveau et l’utérus, soulignant l’importance de mener d’autres études pour caractériser des sites possibles d’accumulation de NP sur le long terme, notamment dans un contexte d’exposition chronique. A 7 jours, la carcasse est le compartiment qui reste  le plus chargé en NP.

L’identification de la rétention des NP 48V-TiO2 dans le squelette et les tissus mous après gavage et IT est une donnée nouvelle et intéressante car ces compartiments ne sont généralement pas considérés dans les études expérimentales, alors qu’à l’évidence il constitue potentiellement un réservoir non négligeable.

Deux raisons principales sont invoquées pour expliquer les différences de biodistribution des NP en fonction de la voie d’administration : le débit de dose auquel les NP de TiO2 rejoignent le compartiment sanguin (déjà évoqué ci-dessus) et la nature de la corona, celle-ci étant dépendante des composés biologiques rencontrés par les NP à leur entrée dans l’organisme, même si dans le cas du gavage cette composante pourrait être moins importante. Ceci suggère donc qu’une administration des NP de façon réaliste par rapport à des contaminations humaines (administration par inhalation plutôt que par IT et administration chronique) pourraient encore modifier la biodistribution des NP.

L’analyse de ces trois articles d’une qualité exceptionnelle, démontre clairement que l’administration par voie intraveineuse de NP n’est pas une méthode permettant de prédire le comportement des NP dans le compartiment systémique après exposition par voie pulmonaire ou orale. Même si l’approche quantitative de ces travaux reste à l’échelle macroscopique, les données présentées indiquant une rétention à long terme après administration orale et pulmonaire démontrent l’importance d’études du type de celles menées par Keyling et al., pour répondre aux défis de l’évaluation de risques liés à l’exposition chronique de NP [4].